Un estudio del Centro de Investigación del Cáncer ha identificado el mecanismo que permite a un tipo agresivo de cáncer de hígado, conocido como cáncer de vías biliares intrahepático, resistir la quimioterapia. Este tumor, que se diagnostica tardíamente y es resistente a tratamientos estándar como gemcitabina y cisplatino, presenta fibroblastos en su microambiente que expresan la proteína ZEB1. Esta proteína contribuye a la resistencia al tratamiento al bloquear la apoptosis celular y liberar factores que favorecen la supervivencia tumoral. Los investigadores proponen una nueva estrategia farmacológica combinando quimioterapia con venetoclax, un inhibidor de BCL2, para mejorar la eficacia del tratamiento en pacientes. La investigación se basa en análisis de muestras de pacientes y modelos tridimensionales que simulan el entorno tumoral real.
El cáncer de vías biliares intrahepático se presenta como un tumor hepático altamente agresivo, caracterizado por un diagnóstico tardío y una notable resistencia a los tratamientos convencionales. Un reciente estudio realizado por el Centro de Investigación del Cáncer (CIC, CSIC-USAL-FICUS) ha revelado que la clave para entender este fenómeno radica en los fibroblastos, células presentes en el microambiente tumoral. Los hallazgos, publicados en Biomedicine & Pharmacotherapy, sugieren una nueva estrategia farmacológica destinada a mitigar la resistencia al tratamiento y mejorar las perspectivas para los pacientes.
Este tipo de cáncer es poco común y se origina en las vías biliares, los conductos encargados de transportar la bilis desde el hígado hasta el intestino. Los síntomas iniciales, como dolor abdominal o pérdida de peso, suelen ser sutiles, lo que provoca que muchos diagnósticos se realicen en etapas avanzadas. En estos casos, la cirugía —la única opción terapéutica efectiva— solo es viable para uno de cada cinco pacientes. El tratamiento estándar combina inmunoterapia con los fármacos gemcitabina y cisplatino, pero la resistencia de muchos tumores limita su eficacia y afecta negativamente la supervivencia de los afectados. “En este tipo de cáncer, el tumor está rodeado por células que actúan como un escudo, disminuyendo la efectividad de la quimioterapia. Nuestro estudio identifica una forma de comenzar a desactivar ese escudo”, explica Javier Vaquero, investigador del CIC.
Los investigadores han centrado su atención en cómo el microambiente tumoral contribuye a esta resistencia. El estudio ha demostrado que los fibroblastos asociados al cáncer expresan ZEB1, una proteína que regula el gen antiapoptótico BCL2 —responsable de bloquear la muerte celular— y que confiere resistencia a la gemcitabina y cisplatino en modelos celulares.
“Los fibroblastos que producen ZEB1 no solo incrementan su resistencia, sino que también liberan factores solubles que afectan a distancia a las células tumorales”, destaca Vaquero. Entre estos factores se identifican tres moléculas (CTGF, IL6 e IL8) que favorecen la supervivencia del tumor frente a la quimioterapia. La presencia de estos fibroblastos disminuye significativamente el efecto de los fármacos sobre las estructuras tumorales, según evidencian los resultados obtenidos en modelos tridimensionales que simulan el entorno celular.
La investigación se llevó a cabo utilizando 45 muestras de pacientes y análisis mediante secuenciación de célula única —una técnica que permite estudiar el material genético de células individuales— así como modelos celulares bidimensionales y tridimensionales. Estos últimos consisten en pequeños agregados celulares denominados esferoides, que replican mejor la estructura y comportamiento de un tumor real comparado con cultivos tradicionales. “Al combinar células tumorales con fibroblastos asociados al cáncer dentro del mismo esferoide, hemos podido analizar más realísticamente cómo el entorno influye en la respuesta a la quimioterapia”, aclara Vaquero.
El estudio propone una nueva estrategia farmacológica para debilitar este escudo contra la quimioterapia. Los autores han probado venetoclax, un inhibidor del gen BCL2 utilizado ya en ciertos tipos de cáncer hematológicos. En modelos experimentales, este fármaco ha mostrado aumentar la sensibilidad a gemcitabina y cisplatino. “La combinación de quimioterapia e inhibidores de BCL2 podría mejorar notablemente la respuesta en pacientes con cáncer de vías biliares intrahepático”, sostiene Vaquero.
Además, los investigadores han observado que ZEB1 estaba presente en todos los fibroblastos analizados en las muestras clínicas, lo cual refuerza su relevancia biológica. No obstante, subrayan la necesidad de realizar evaluaciones clínicas más exhaustivas sobre ZEB1 y BCL2 en cohortes amplias de pacientes; esta información será crucial para diseñar ensayos clínicos combinando quimioterapia actual con venetoclax u otros moduladores del BCL2.
El trabajo fue liderado por Javier Vaquero en el CIC y contó con colaboración internacional con centros destacados como Sorbonne Université, Hospital Saint-Antoine (París), Universidad Técnica de Múnich, Universidad de Rennes e Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) en Barcelona. Este proyecto recibió financiamiento por parte de diversas entidades incluyendo la Agencia Estatal de Investigación y fondos europeos FEDER.
El estudio se centra en el cáncer de vías biliares intrahepático, un tumor del hígado muy agresivo y de diagnóstico tardío.
La clave del 'escudo' radica en los fibroblastos, que son células del microambiente tumoral que ayudan a proteger al tumor de los efectos de la quimioterapia.
Los fibroblastos asociados al cáncer expresan ZEB1, una proteína que regula el gen antiapoptótico BCL2, lo que confiere resistencia a los fármacos gemcitabina y cisplatino.
Se propone el uso combinado de quimioterapia e inhibidores de BCL2, como venetoclax, para aumentar la sensibilidad a los tratamientos estándar.
La investigación incluyó 45 muestras de pacientes y utilizó análisis de datos de secuenciación de célula única y modelos celulares en dos y tres dimensiones para simular el entorno tumoral.
El estudio sugiere que aún es necesaria una evaluación clínica más exhaustiva sobre ZEB1 y BCL2 para diseñar ensayos que combinen tratamientos actuales con nuevos moduladores.