Una investigación internacional liderada por el Instituto de Salud Carlos III ha identificado alteraciones genéticas en el gen EHMT2, causantes del síndrome de Kleefstra, una enfermedad neurológica rara que afecta el desarrollo cognitivo y del lenguaje. Este avance puede transformar el diagnóstico y abrir nuevas posibilidades terapéuticas. El estudio, publicado en Nature Communications, destaca la colaboración entre múltiples instituciones y la importancia de la investigación para entender mejor esta patología. Las mutaciones en EHMT2 provocan un nuevo síndrome relacionado con disfunciones epigenéticas, lo que representa un significativo progreso en el campo de las enfermedades raras.
Una investigación internacional, co-liderada por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), ha revelado alteraciones genéticas hasta ahora desconocidas que están vinculadas al síndrome de Kleefstra, una enfermedad rara que afecta el desarrollo neurológico. Este hallazgo se ha publicado en la revista Nature Communications.
La doctora María José Barrero, del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del ISCIII y líder del equipo español, señala que estos descubrimientos podrían transformar el diagnóstico de la enfermedad y abrir nuevas vías para investigar tratamientos dirigidos a sus principales manifestaciones clínicas, que incluyen dificultades cognitivas, del lenguaje y del comportamiento.
Hace dos décadas se identificó que el síndrome de Kleefstra es causado por alteraciones en el gen EHMT1. Sin embargo, la reciente investigación ha encontrado que mutaciones en un segundo gen con funciones similares, denominado EHMT2, también son responsables de esta enfermedad. Cuando este gen presenta variantes patógenas, altera la función de G9a, una enzima crucial para la regulación epigenética de la expresión génica.
Las mutaciones descubiertas generan un mecanismo dominante negativo que da lugar a un nuevo síndrome del neurodesarrollo con características similares al síndrome de Kleefstra. Hasta ahora, no se había vinculado este gen con ninguna enfermedad, lo que representa un avance significativo para el diagnóstico del nuevo síndrome asociado a las alteraciones en EHMT2.
La doctora Barrero destaca que este estudio es resultado de una colaboración con la Charles University en Praga, donde se han reclutado pacientes en varios países europeos y Estados Unidos. En total, han participado equipos de 29 entidades científicas de siete naciones, incluyendo dos hospitales españoles.
El estudio forma parte del Programa de Casos sin Diagnóstico SpainUDP, coordinado por el ISCIII, que permitió diagnosticar el primer caso en España de esta enfermedad. Además, han colaborado otras plataformas gestionadas desde el ISCIII: el Registro de Pacientes de Enfermedades Raras (RePER) y el Biobanco Nacional de Enfermedades Raras (BioNER).
Análisis realizados tanto in vitro como en modelos animales han mostrado que estas alteraciones provocan retraso en el crecimiento, dismorfia facial y craneal, así como comportamientos anómalos; síntomas observados en las personas afectadas por esta condición.
La única familia española involucrada en el estudio ha expresado que esta investigación representa un cambio significativo: “Nos permitió llegar al diagnóstico de nuestro hijo y comprender su situación. Para nosotros, la investigación significa todo; abre una verdadera esperanza hacia futuros tratamientos. La colaboración entre pacientes, familias, asociaciones y la comunidad investigadora es esencial para avanzar”.
La investigadora del ISCIII indica que aún se desconoce gran parte de la patogénesis asociada a la disfunción genética del EHMT2 responsable de esta patología. La identificación de siete variantes alteradas en este gen en pacientes con Kleefstra constituye un paso crucial para entender los mecanismos subyacentes a la enfermedad y mejorar los diagnósticos. Con este objetivo, la Unidad de Modelos y Mecanismos del IIER sigue investigando sobre este síndrome, apoyada por la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER).
Referencia del artículo: Hnízda, A., Martinez-Delgado, B., Sanchez-Ponce, D. et al. De novo EHMT2 variants cause an autosomal dominant EHMT2-related Kleefstra syndrome via loss of G9a methyltransferase activity. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-74987-w.
- Proyecto pionero para estudiar el ‘mapa del cerebro’ en el síndrome de Kleefstra
El síndrome de Kleefstra es una enfermedad rara que afecta al desarrollo neurológico, caracterizada por dificultades cognitivas, del lenguaje y del comportamiento.
Se han identificado alteraciones genéticas desconocidas relacionadas con la aparición del síndrome de Kleefstra, específicamente mutaciones en un nuevo gen llamado EHMT2, además del ya conocido EHMT1.
Estos hallazgos pueden cambiar la forma de diagnosticar la enfermedad y abrir la puerta al estudio de nuevas terapias para tratar sus manifestaciones clínicas.
La doctora María José Barrero, del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del ISCIII, es quien lidera la participación española en este estudio internacional.
La investigación es fruto de un trabajo colaborativo entre múltiples entidades científicas de varios países europeos y Estados Unidos, involucrando a hospitales y centros de investigación.
Este programa coordina esfuerzos para diagnosticar enfermedades raras y ha permitido identificar el primer caso en España del síndrome relacionado con las alteraciones en el gen EHMT2.
Los análisis in vitro y en modelos animales han revelado retraso del crecimiento, dismorfia facial y craneal, así como comportamientos anómalos que son parte del cuadro clínico observado en personas afectadas.
Para las familias afectadas, como una familia española participante en el estudio, esta investigación representa un punto de inflexión al permitir llegar a un diagnóstico claro y ofrecer esperanza hacia futuros tratamientos.